制藥行業(yè)GMP潔凈室有兩大類的空氣顆粒監(jiān)測(cè)工作：分級(jí)和日常環(huán)境監(jiān)測(cè)。但很多人并不清楚這2者之間的異同。

例如，對(duì)于GMP潔凈室日常環(huán)境監(jiān)測(cè)來(lái)說(shuō)，一般由潔凈室負(fù)責(zé)人制定合適的環(huán)境監(jiān)測(cè)計(jì)劃。而缺乏直接的指導(dǎo)會(huì)讓用戶很難知道該怎么做，所以，會(huì)造成或是制定負(fù)擔(dān)過(guò)重的監(jiān)測(cè)流程，或是簡(jiǎn)單的引用潔凈室分級(jí)的方式制定監(jiān)測(cè)計(jì)劃這兩種情況。而這兩種做法都是不正確的：過(guò)重的監(jiān)測(cè)流程不僅會(huì)對(duì)關(guān)鍵區(qū)進(jìn)行更多的干擾，同時(shí)也會(huì)帶來(lái)相關(guān)的污染風(fēng)險(xiǎn)；而日常環(huán)境監(jiān)測(cè)基于對(duì)藥品污染威脅的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，但潔凈室分級(jí)并未考慮到這一點(diǎn)，所以一旦風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估顯示藥品在潔凈室中的哪些位置暴露在風(fēng)險(xiǎn)中，日常監(jiān)測(cè)的取樣點(diǎn)可能與分級(jí)時(shí)的取樣點(diǎn)會(huì)出現(xiàn)極大不同。

接下來(lái)，我們就聊聊GMP潔凈室分級(jí)和日常環(huán)境監(jiān)測(cè)有哪些異同，應(yīng)該注意什么，專注于潔凈室顆粒監(jiān)測(cè)的貝克曼庫(kù)爾特公司又能提供哪些幫助。

何為潔凈室分級(jí)？

潔凈室分級(jí)，重心在潔凈室本身。如果用戶沒(méi)有在ISO 14644-1:2015定義的取樣點(diǎn)上添加額外的取樣點(diǎn)，那么分級(jí)一般不會(huì)考慮潔凈室內(nèi)生產(chǎn)過(guò)程中藥品可能面臨更高污染風(fēng)險(xiǎn)的特定區(qū)域。潔凈室分級(jí)是一個(gè)定級(jí)的過(guò)程，雖然它可以用來(lái)反映潔凈室的性能，但重新分級(jí)的時(shí)間間隔一般是每年/每半年一次，因此數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)有效性并不充足。這也是為什么分級(jí)表現(xiàn)的是作為整體的潔凈室情況，所有的取樣點(diǎn)都需符合其預(yù)期的空氣顆粒濃度等級(jí)。簡(jiǎn)而言之，分級(jí)是為了確定潔凈室本身的空氣質(zhì)量?jī)?yōu)于由GMP確定的等級(jí)限值。

圖1. ISO 14644-1:2015潔凈室分級(jí)，專注于潔凈室整體性能

在EU GMP附錄1 無(wú)菌藥品、FDA cGMP及我國(guó)GMP中都規(guī)定了潔凈室分級(jí)應(yīng)按照ISO 14644-1:2015中定義的方法進(jìn)行，但不同的是，EU GMP和我國(guó)GMP附錄1中有其自身的顆粒限值要求，包括了A區(qū)進(jìn)行分級(jí)和日常監(jiān)測(cè)的5μm顆粒限值，但在ISO 14644-1:2015中，等同于A區(qū)的Class 5并未規(guī)定5μm顆粒的任何限值。

ISO 14644-1:2015關(guān)于潔凈室分級(jí)內(nèi)容摘要：

·     使用查找表定義潔凈室分級(jí)所需的取樣點(diǎn)數(shù)量

·     規(guī)定取樣點(diǎn)應(yīng)均勻分布在潔凈室中

·     要求采樣探針的位置應(yīng)與潔凈室該區(qū)域的工作活動(dòng)處于同一高度

·     在提供單向流的情況下，應(yīng)使用等動(dòng)力探頭，且探頭應(yīng)朝向氣流源

·     規(guī)定了每個(gè)取樣點(diǎn)采集的最小取樣量

·     如果在一個(gè)取樣點(diǎn)發(fā)生多次取樣，則該取樣點(diǎn)的結(jié)果應(yīng)取平均值

·     如果所有取樣點(diǎn)的塵埃粒子濃度低于潔凈室等級(jí)要求的最大允許空氣顆粒濃度，則認(rèn)為該潔凈室已通過(guò)分級(jí)

何為潔凈室日常環(huán)境監(jiān)測(cè)？

不同于潔凈室分級(jí)，日常環(huán)境監(jiān)測(cè)根據(jù)監(jiān)測(cè)點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估情況，定期對(duì)潔凈室進(jìn)行監(jiān)測(cè)，如對(duì)關(guān)鍵區(qū)域需每天進(jìn)行監(jiān)測(cè)，對(duì)次要關(guān)鍵的區(qū)域每周進(jìn)行監(jiān)測(cè)，高頻次監(jiān)測(cè)帶來(lái)的充足數(shù)據(jù)可用于潔凈室污染水平的趨勢(shì)分析。在日常環(huán)境監(jiān)測(cè)中，取樣點(diǎn)的重心是監(jiān)測(cè)生產(chǎn)過(guò)程中藥品可能面臨更高污染風(fēng)險(xiǎn)的區(qū)域，以證明這些區(qū)域在藥品生產(chǎn)前及生產(chǎn)中處于正常運(yùn)行。

另一方面，不同于潔凈室分級(jí)中對(duì)最少取樣點(diǎn)數(shù)量的明確規(guī)定，日常環(huán)境監(jiān)測(cè)的取樣點(diǎn)并不固定。相反，這些取樣點(diǎn)特定于單獨(dú)的生產(chǎn)過(guò)程，并由過(guò)程負(fù)責(zé)人使用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估進(jìn)行確定，即應(yīng)在可能使藥品面臨污染風(fēng)險(xiǎn)的位置進(jìn)行日常環(huán)境監(jiān)測(cè)取樣。

可能使藥品面臨污染風(fēng)險(xiǎn)的位置包括但不限于：

·     無(wú)菌制造和灌裝區(qū)

·     滅菌設(shè)備包裝

·     藥物配置區(qū)

·     加工設(shè)備

·     可能存在操作員干預(yù)的位置

圖 2. 藥品受污染風(fēng)險(xiǎn)區(qū)日常環(huán)境監(jiān)測(cè)

GMP關(guān)于潔凈室空氣顆粒計(jì)數(shù)的相關(guān)摘要：

·     根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和潔凈室分級(jí)的情況，潔凈室和空氣凈化設(shè)備需在運(yùn)行時(shí)進(jìn)行日常監(jiān)測(cè)。

·     使用自動(dòng)化系統(tǒng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)的取樣量通常是所用系統(tǒng)取樣率的函數(shù)，取樣量不必與潔凈室分級(jí)時(shí)所用取樣量相同。

·   A區(qū)應(yīng)以適當(dāng)?shù)念l率和適當(dāng)?shù)娜恿窟M(jìn)行監(jiān)測(cè)，以便在超過(guò)警報(bào)時(shí)發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件和任何系統(tǒng)的損壞。

·     在級(jí)別A和B區(qū)，≥5.0μm顆粒濃度計(jì)數(shù)的監(jiān)測(cè)具有特殊意義，因?yàn)樗羌皶r(shí)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題的重要診斷工具。由于電子噪聲、雜散光、重合等原因，5.0μm顆粒計(jì)數(shù)可能是錯(cuò)誤計(jì)數(shù)，但是，連續(xù)或定期的低水平計(jì)數(shù)是可能發(fā)生污染事件的指示器，應(yīng)進(jìn)行調(diào)查。

貝克曼庫(kù)爾特可以提供哪些幫助？

設(shè)計(jì)和驗(yàn)證潔凈室分級(jí)和日常環(huán)境監(jiān)測(cè)的SOP既耗時(shí)又復(fù)雜， MET ONE 3400+便攜式空氣顆粒計(jì)數(shù)器可幫助您確保分級(jí)和日常監(jiān)測(cè)都遵循標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定的SOP，并通過(guò)自動(dòng)化、可視化的監(jiān)測(cè)流程及時(shí)降低誤差：

定制化SOP測(cè)試程序

交互式SOP測(cè)試程序，可統(tǒng)一設(shè)定粒徑、行動(dòng)限、警報(bào)限等

儀器組間共享SOP測(cè)試程序和測(cè)試結(jié)果

圖層點(diǎn)位，實(shí)景展示

取樣地圖可加載進(jìn)SOP中，指導(dǎo)用戶進(jìn)行日常監(jiān)測(cè)

采樣后位置圖標(biāo)呈綠色，使進(jìn)度一目了然

掃碼功能

連接條形碼閱讀器后可自動(dòng)捕獲取樣點(diǎn)或生產(chǎn)批次ID等

電子簽名

測(cè)試完成后，主管可通過(guò)web瀏覽器遠(yuǎn)程復(fù)核和審批

一旦通過(guò)審批，電子簽名將附在最終報(bào)告上，并可以安全的電子格式導(dǎo)出

21 CFR Part 11

•     微軟活動(dòng)目錄控制的多級(jí)登錄和電子簽名的用戶名和密碼

•     數(shù)據(jù)庫(kù)安全且加密，普通用戶無(wú)權(quán)刪除記錄

•     安全的電子記錄可直接從儀器導(dǎo)出

•     管理員在儀器內(nèi)控制SOP的版本，并使用電子簽名設(shè)定新版本

•     GMP等級(jí)審計(jì)追蹤功能，內(nèi)置篩選功能，可快速找到審核過(guò)程所需的數(shù)據(jù)并出具報(bào)告

圖 3. 空氣顆粒計(jì)數(shù)器MET ONE 3400+

使用MET ONE 3400+，用戶可在計(jì)數(shù)器內(nèi)部創(chuàng)建交互式的SOP采樣圖，指導(dǎo)技術(shù)人員在何處取樣，如何在每個(gè)取樣點(diǎn)布置取樣探頭，并指示每個(gè)位置是否取樣完成，主管可通過(guò)web瀏覽器遠(yuǎn)程復(fù)核和審批當(dāng)天的監(jiān)測(cè)。

圖 4. SOP內(nèi)置取樣地圖，實(shí)景展示

總結(jié)

符合GMP要求的潔凈室分級(jí)和日常環(huán)境監(jiān)測(cè)是兩個(gè)截然不同的過(guò)程：分級(jí)是為了確定潔凈室本身的空氣質(zhì)量?jī)?yōu)于由GMP確定的等級(jí)限值，而日常環(huán)境監(jiān)測(cè)是為了確定在產(chǎn)品可能面臨風(fēng)險(xiǎn)的位置（由風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估所確定），空氣質(zhì)量?jī)?yōu)于等級(jí)限值。這兩個(gè)過(guò)程都很復(fù)雜。MET ONE 3400+通過(guò)提高自動(dòng)化、可視化的測(cè)試水平有助于降低使用不正確的SOP，并降低人為誤差。該設(shè)備也支持電子簽名和審計(jì)追蹤，符合21 CFR Part 11 ALCOA要求，可幫助用戶實(shí)現(xiàn)符合GMP要求的潔凈室分級(jí)和日常環(huán)境監(jiān)測(cè)。